大业末年，于志宁任冠氏县长，因为山东民变群起，在农民起义的打击下，隋王朝处于风雨飘摇之中，政权垂危，于志宁辞官回乡，率领族人潜迁至今正宁县永和镇于家庄村一带定居，并在此深挖地道，修建地下营寨，屯军备战，操练兵马，坐观天下大势，待机举事。
高祖李渊起兵入关中，建立大唐，定都长安，迎谒于长春宫，任其为银青光禄大夫，不久，时任秦王的太宗皇帝出任渭北道元帅，命于志宁担任了元帅府记室一职，与殷开山一道参赞军事，随军征战，平息了薛举之乱，收降其子薛仁杲。
在征战中，于志宁还结识了尚在囚中的贤良之士褚亮。褚亮后因于志宁的保荐，效力于太宗皇帝，战功显赫。
战罢归朝，于志宁因功受封为天策府中郎、文学馆学士，为唐初文学馆十八学士之一，常与太宗李世民磋学经书，商谈治国之道。
太宗皇帝继位后改任中书侍郎，一次，太宗在内殿宴请贵臣，不见于志宁来赴宴，问何故，长孙无忌奏道：“陛下诏宴三品以上的官员，志宁为四品，故而未来。”
太宗方才醒悟，于是就加封于志宁散骑常侍、太子左庶子、黎阳县公。
是时，群臣请太宗将十六国时的西凉武昭王李暠立为始祖，于志宁以李暠并非因袭王业为由，陈述理由，表示反对，太宗深是其言。有一次，太宗欲诏封功臣世袭刺史，于志宁认为这种作法后患无穷，非长久之计，太宗从其言。
后于志宁母亲去世后，准备回家奔丧，上表辞官，太宗夺情劝道：“自古忠孝不能两全，为亲守丧固然重要，但为国教诲太子更为迫切，请你三思而行。”志宁只得奉旨行事，未因私情而偏公务。
李承乾登基之后，被提升为尚书右仆射，太子少师，褚遂良去职还乡之后，升任尚书令，在朝中可谓一人之上，万人之下。
在原本的历史上，太子李承乾屡有过恶，于志宁不时进谏，教其从善，并上《谏苑》以讽，不为所纳，于志宁便向太宗直奏其行。太宗甚为高兴，赐黄金10斤、绢300匹。
李承乾在历史上曾于农忙季节大兴土木建造曲室，数日不来受教，于志宁规谏说：“东宫本是隋代营建，豪华至极，怎能又营修彩饰呢？何况参与修建的工匠多是犯法囚徒，往来出入宫门，多不安全。又闻宫中鼓乐之声不断，狎昵妓女并留宿于宫中，传到外面影响多不好！我多次教诲，你为何不想一想？”
李承乾不但不听劝告，而且还任用了许多宦官，一同作乐。
于志宁又劝谏说：“宦官多是奸佞之辈，仗势欺人，混乱宫廷，假传旨意为祸福，你不想想伊戾败宋、易牙乱齐、赵高亡秦、张让倾汉的惨痛教训吗？今殿下前后左右尽用佞人，轻视有品格的贵士。品命失序，纲纪不立，连行路之人都觉得奇怪。”
李承乾不悦，又私引突厥头人，一起戏游，于志宁无法管教，上书太宗。李承乾闻悉后大怒，遣张师政、纥干承基去刺杀于志宁，二人入其宅，见于志宁忧心如焚、积劳过度、面容憔悴，不忍下手而离去。
李承乾被废后，东宫属官都被问罪，只有于志宁受到太宗皇帝表彰。李治被立为皇太子之后，于志宁再任太子左庶子。
太宗皇帝驾崩，李治继位为高宗，于志宁任侍中，后加光禄大夫之位，进封燕国公，兼太子少师。后又转为太子太傅。公元659年，任太子太师、同中书门下三品。
时凤翔降陨石，高宗问其吉凶，志宁解释说，这是自然现象，与人事无关，高宗才释去了心中的疑惑。不久，封志宁为太傅。
于志宁任职期间，曾先后预修《隋书》、《大唐仪礼》、《留本司行格》、《周易正义》、《尚书正义》、《本草》。
当高宗欲废王皇后，立武则天为皇后时，于志宁态度暧昧，武后憎恶于志宁不趋附自己，免去其职，被贬出京城，降为荣州刺史。
此间，于氏族人恐有灭门之罪，离开于家庄，避居在于潜川、于家嘴等偏远地带避祸。唐高宗麟德元年，转华州刺史，旋即年老告退，死于老家，时年78岁。朝廷赠幽州都督，谥曰定。唐高宗上元三年，又追封光禄大夫、太子太师。
于志宁知识渊博，秉性刚直，曾为朝廷撰令律，修礼典，编史志，并与司李世绩修定本草并图54篇，其他文集20卷。
于志宁之子立政为太仆侍少卿，孙辈无人入官。曾孙于休烈进士及第，官至国子监祭酒、工部侍郎、散骑常侍、太常卿、工部尚书等职，封爵东海郡公，赠尚书右仆射。其二子于益、于肃，相继为翰林学士。
因为历史发生了改变，李承乾没有犯下那么多荒唐过错，顺利登基称帝，于志宁也是水涨船高，先是担任尚书右仆射，后来又接任尚书令。
于志宁见李承乾问起，他很想说杜睿一定能胜，却也担忧，到嘴边的话只得咽了回去。不过，他相信为了取胜，杜睿一定会竭尽全力的。
“圣上！臣以为宋国公定然不会辜负圣望！”
李承乾闻言，心中不大满意，他此刻就好像个落水求生的人一样，总想着所有人都能给他以信心，接着又看向了尚书左仆射张行成。
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